相较于其他类型的癌症，肝癌，特别是肝细胞癌（HCC）的发病率较高。由于早期的HCC往往没有明显症状，许多患者在确诊时已处于晚期，目前尚缺乏有效的早期监测策略。因此，找到与HCC相关的前驱生物标志物显得尤为重要。2024年8月，美国布莱根妇女医院的研究小组在《Journal of the National Cancer Institute》上发表了一篇名为“Pre-diagnostic plasma proteomics profile for hepatocellular carcinoma”的研究，利用SomaScan平台对108名HCC患者及其对照组的血浆蛋白进行了靶向高通量检测，识别出56种有前景的HCC生物标志物，并基于其中4种建立了预测模型，显示出了良好的预测能力。
本研究使用了护士健康研究（NHS）和卫生专业人员随访研究（HPFS）两个队列中的54对HCC患者及其基线匹配的无肝病对照的血浆样本，以及英国生物样本库制药蛋白组学项目（UKB-PPP）验证队列的血浆样本。
研究的主要步骤包括：
首先，研究团队识别了与HCC相关的差异表达的前驱蛋白。在NHS/HPFS队列中，SomaScan分析的1305种蛋白中，有121种在HCC患者与健康组间显示出显著的表达差异，但由于样本量限制，这些蛋白在FDR校正后未保持显著性。在121种蛋白中，HCC患者中有56种存在上调现象，其中8种具有明确的作用。
其次，研究者通过IPA分析进一步探讨了这些56种蛋白的生物学机制，发现它们主要与炎症过程、免疫功能、细胞活力、髓样细胞激活和活性氧合成等相关。利用STRING数据库，定义了与蛋白水解、粘附、血管功能、代谢、免疫功能和炎症相关的互作网络，并预测其上游的调控因子，主要涉及TNF、TGFβ1、IL1和MYD88等。
接下来，研究团队利用ELISA验证了选定的四种蛋白：CHI3L1、GDF15、SELE和IL1RN。这四种蛋白在HCC中的表达水平与SomaScan结果一致，并且与HCC风险呈正相关。基于这四种蛋白构建的逻辑回归模型，其AUC值为0.83，明显优于传统基础模型（AUC=0.67）。将这四种蛋白纳入基础模型后，AUC进一步提升至0.87，敏感度为0.76，特异度为0.85。
最后，基于UKB-PPP队列的Olink结果，验证了这四种蛋白同样与HCC呈正相关。在肝硬化患者中，随访期间发展为HCC的5例患者与非HCC患者相比，CHI3L1（P=0.004）和GDF15（P=0.047）的水平显著升高。
本研究采用SomaScan高通量靶向蛋白质组学技术筛选出56种与HCC发展相关的血浆蛋白，其中四种已知与癌症相关的蛋白经过ELISA和Olink验证，可作为HCC的早期预测生物标志物，显著提升现有经典模型的预测能力。
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