尊龙凯时 单细胞多组学技术以其卓越的精准度和深度，改变了我们对复杂疾病的理解。通过整合单个细胞的染色质可及性、转录水平和翻译水平，这项技术显现出传统方法所无法捕捉的细胞异质性与分子机制。最新研究利用单细胞核RNA测序和ATAC测序，深入分析了胶质母细胞瘤（GBM）的内部结构，揭示了关键转录因子AP-1和BACH1在细胞状态转换中的重要角色，既展现了GBM的高度异质性，又为个性化治疗奠定了坚实的基础。
胶质母细胞瘤（GBM）是一种极具恶性度的脑肿瘤，患者预后不良，中位生存期不足15个月。为了研发更有效的治疗方案，研究团队运用单细胞核RNA测序和单细胞ATAC测序，对配对的GBM患者样本进行了深入分析，构建了详尽的细胞类型图谱，揭示了GBM内部的高度异质性及不同细胞类型的基因表达模式。总体而言，本研究为深入理解GBM的细胞异质性和分子机制提供了崭新视角，并为个性化治疗策略奠定了基础。
为揭示胶质母细胞瘤（GBM）的异质性，研究人员采用单细胞RNA测序（snRNA-seq）和单细胞ATAC测序（snATAC-seq），分析了配对的GBM患者样本。通过整合这两种技术，研究团队成功构建了详细的细胞类型图谱，展示了不同细胞类型的基因表达和染色质可及性特征。这项工作不仅为个性化治疗提供了新思路，也揭示了GBM内部的高度异质性。
研究团队结合snRNA-seq和snATAC-seq，识别出52,485个高度细胞类型特异性的基因相关顺式调控元件（gl-CREs）。研究结果显示，9042个CRE链接的基因数量，每个基因平均连接到5个CREs，突显了远端调控元件在细胞类型特异性基因表达调控中的重要角色。这些发现为探索新型治疗靶点提供了理论依据。
研究人员使用inferCNV和Uphyloplot2分析GBM细胞的基因组结构，发现浸润至周边脑组织（PTB）的GBM细胞展现出较弱的泛癌特征，并在代谢和增殖层面表现不活跃。进一步的转录组分析表明，PTB中的细胞诱导了与神经元发育相关的基因，这提示健康脑组织的微环境对其产生显著影响。
本部分探讨了GBM细胞状态的高度可塑性和多样性，发现不同患者及同一患者内的肿瘤核心区（TC）与PTB区域之间存在显著异质性。OPC-like细胞在PTB中比例增加，而AC-like细胞则减少。研究鉴别出多种状态特异性转录因子（TFs），如GFI1、FOXK1等，提示AP-1可能是关键因子，但其活性在不同状态下具有变化，需谨慎考虑其作为治疗靶点的潜力。
研究人员在单细胞水平比较了PTB_G与TC_G中AP-1的活性，结果发现AP-1在TC_G中活跃，但在PTB_G中显著降低，体现出区域性异质性。同时，BACH1在PTB_G中的调控网络活性高于TC_G。研究揭示BACH1增强子在PTB_G中活性更高，提示其表达可能受到远端增强子的调控，并提出AP-1与BACH1在GBM细胞中可能存在互补关系。
研究人员构建了伪时间轨迹，以推断GBM细胞在浸润过程中如何改变其转录组。结果显示，随着轨迹的推进，AP-1活性迅速下降，而BACH1逐渐上升。GO分析揭示在PTB分支上调基因的功能包括微管基运动与神经元迁移，反之下调基因则与缺氧反应、双链断裂修复相关。这些结果表明PC细胞伴随AP-1活性下降与BACH1增加，获得了更多神经元样的迁移能力，同时减少了缺氧应激与细胞死亡。
研究团队测试了AP-1和BACH1双靶点抑制是否能产生协同抗肿瘤效果。体外实验显示，在使用shRNA介导的BACH1敲低及ERK1/2抑制剂ulixertinib处理后，GBM细胞系U251的细胞增殖与迁移得到显著抑制，效果优于单独治疗。体内实验表明，联合治疗显著提升了肿瘤控制能力并延长了生存期。FDA批准的小分子药物hemin用于BACH1降解，亦显示出良好的治疗效果，这些数据充分展示了双靶点疗法在GBM治疗中的有效性，值得进一步评估。
本研究收集了来自肿瘤核心（TC）和周边脑组织（PTB）的配对样本，进行了snRNA-seq和snATAC-seq分析。结果表明，从肿瘤核心浸润至周边脑组织的肿瘤细胞在转录组上更类似于少突胶质细胞前体，从而非星形胶质细胞。肿瘤基因组中的远端调控区域及特定转录因子可能是区域异质性的关键因素。值得注意的是，AP-1在所有GBM状态中均活跃，但其活性从肿瘤核心到周边脑组织逐渐下降，而BACH1则显示出相反趋势。联合抑制AP-1与BACH1相比单一靶向治疗更能有效减缓小鼠模型中的肿瘤进展并延长生存期。综上所述，我们的研究揭示了浸润GBM细胞在分子层面的显著变化，并证实了针对肿瘤内部及远端区域异质性的联合治疗具备协同效应， 尊龙凯时 将继续为生物医学领域的进步贡献力量。